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Fisiologicamente Based farmacocinetiche modellazione di Predict singola e dosi multiple farmacocinetica umana di Bitopertin Sfondo Bitopertin (RG1678) è un inibitore della ricaptazione della glicina attualmente in fase 3 dei test per il trattamento della schizofrenia. Questo documento descrive l'uso di dati farmacocinetici basato fisiologicamente (PBPK) di modellazione e preclinici per ottenere intuizioni e prevedere bitopertin farmacocinetica clinica. Simulazioni di farmacocinetica sono stati avviati all'inizio della fase di scoperta di nuovi farmaci, integrando proprietà fisico-chimiche e nelle misurazioni in vitro in un modello di topo PBPK. Confronto di farmacocinetica previsti da PBPK modellazione con quelli misurati dopo somministrazione endovenosa e orale in ratti e scimmie hanno mostrato una buona partita e, quindi, una maggiore fiducia che un approccio simile potrebbe essere applicato per la previsione umana. Dopo il confronto delle concentrazioni plasmatiche previste con quelle misurate dopo singole dosi orali nel primo studio clinico, il modello umano è stato affinato e poi applicato per simulare la farmacocinetica a dosi multiple. Le concentrazioni plasmatiche clinici misurate erano in buon accordo con le previsioni PBPK. zona prevista sotto la curva concentrationtime plasmatica (AUC) era all'interno duplice dei valori medi osservati per tutti i livelli di dose. la concentrazione plasmatica massima (Cmax) a dosi più elevate era ben previsto, ma circa due volte al di sotto dei valori osservati a dosi più basse. È stato osservato un aumento di poco inferiore proporzionale alla dose sia AUC e Cmax, e simulazioni di modello ha indicato che quando la dose supera 50 mg, solubilità limita la frazione della dose assorbita. Affinamento del modello di assorbimento con le misure di solubilità e permeabilità supplementari ulteriormente migliorata la partita di simulazioni ai dati monodose osservati. Simulati farmacocinetica a dosi multiple con il modello raffinato erano in buon accordo con i dati osservati. Conclusioni farmacocinetica clinici di bitopertin possono essere ben simulati con un modello PBPK meccanicistico. Questo modello supporta l'ulteriore sviluppo clinico e fornisce un repository preziosa per la conoscenza di farmacocinetica ha guadagnato circa la molecola. materiale supplementare elettronico La versione online di questo articolo (doi: 10.1007s40262-013-0061-x) contiene materiale supplementare, che è disponibile per autorizzate previsioni users. Physiologically base della farmacocinetica umana da una carta di Hannah M. Jones, Neil Parrott, Karin Jorga e Thierry Laveacute adattati per BioSym da Stefan Schafroth Questo modulo è basato su un documento che si sviluppa una strategia per predire la farmacocinetica umani utilizzando farmacocinetico basato fisiologicamente modellazione (PBPK). Abbiamo estratto le basi del modello e implementarlo in MatlabSimulink. 1. Introduzione Lo scopo del lavoro è stato quello di proporre e valutare una strategia PBPK per la previsione di farmacocinetica umani. In secondo luogo, la sua capacità predittiva è stato confrontato retrospettivamente con allometria (di profili di concentrazione in tempo di plasma che utilizzano il metodo Dedrick) per una serie di composti F. Hoffmann-La Roche che hanno raggiunto lo sviluppo clinico tra il 1998 e il 2002. I composti selezionati coperto una vasta gamma di proprietà fisico-chimiche e aree terapeutiche. L'obiettivo finale era quello di determinare i migliori approcci e le strategie per la previsione della farmacocinetica e umane per fare qualche raccomandazione sui dati di input richiesti per previsioni più affidabili. 2. Struttura Modello Il modello PBPK generico utilizzato in questo studio era composto da 15 vani, vale a dire il tessuto adiposo, osseo, cervello, intestino, cuore, reni, fegato, polmoni, muscoli, il resto del corpo, della pelle, milza e testicoli, che erano collegate tra loro dalla circolazione sanguigna (arterioso e venoso). cinetica dei tassi limitata di perfusione è stato assunto ogni tessuto è stata rappresentata da un unico vano wellstirred, limitato dal flusso sanguigno. Questo presuppone che il farmaco distribuisce istantaneamente in tutto il tessuto dal flusso di sangue in ingresso e che non vi siano gradienti di concentrazione nel tessuto. Il fegato e reni sono stati considerati gli unici siti di eliminazione. Le seguenti equazioni differenziali del bilancio di massa sono stati utilizzati nel modello: Per i tessuti non-eliminazione (adiposo, osseo, cervello, cuore, muscoli, pelle, milza e testicoli) Equazione 1: VT Sdot d CT dt QT Sdot C ab - SDOT QT C vT dove Q è il flusso di sangue (Lh), C è la concentrazione (MGL), v è il volume (L), T è tessuti, ab è sangue arterioso, venoso (v) la concentrazione tissutale (CVT) è TC (KpTb. p), b. p è rapporto sangue plasma e t è il tempo. Per il fegato (equazione 2): V LI Sdot d C LI dt QH Sdot C ab Q GU Sdot C VGU Q SL Sdot C VSL - Q LI Sdot C VLI - in vivo CL int, u SDOT C VLI, u dove LI è il fegato , H è epatica, Gu è intestino, SL è milza Q LI QHQ GU Q SL. C VLI, u è la concentrazione epatica venosa non legato, CL int, u è in scala, non legato in vivo CL int (Lh). Per rene (equazione 3): V KI Sdot d C KI d t Q KI Sdot C ab - Q KI Sdot C VKI - CL R, u SDOT C VKI, u